上游密碼子的克服一般認為核糖體可以通過以下兩種方式來克服上游AUG的阻礙：
（1）直接略過個AUG。
一般有兩種猜想支持這一個方法：Kozak序列和二級結構。由于一部分上游AUG帶有較為保守的Kozak序列：A/GNNAUGG，或許生物可以通過某種機制識別這一序列進而直接略過上游AUG的翻譯。同時，也有研究表明在上游AUG周圍出現二級結構可以使得其被核糖體略過而不啟動翻譯，而其在機制上并不容易理解，因為理論上eIF4A會解旋所有二級結構，保證翻譯不受影響。[2]
（2）翻譯在上游ORF終止后重新啟動。
由于ORF大多很短（只有3-10個氨基酸），核糖體小亞基或許在翻譯結束后繼續(xù)和mRNA互作，并持續(xù)掃描而并不解離下來。一般認為此類機制下的翻譯重啟也會受到下游終止密碼子的影響。
